Proefdiervrij met dank aan de pandemie

Onderzoek naar virusinfecties of nieuwe geneesmiddelen kan soms al direct in menselijke cellen in plaats van eerst in diermodellen. Robbert Rottier heeft een dynamisch model in ontwikkeling waarin de werking van longweefsel wordt nagebootst. Theo Geijtenbeek werkt aan een neusspray met heparine voor een eventuele volgende pandemie.

Tekst: Marieke de Lorijn ¦ Fotografie: Ivar Pel

Tijdens de coronapandemie golden ineens andere dan de normale wetten. In het BSL3-laboratorium van onderzoeker Theo Geijtenbeek brandt nog regelmatig het Sars-CoV-2-licht. Dit om aan te geven dat er experimenten gaande zijn met dit coronavirus. Een andere indicatie is dat iedereen die dan dit laboratorium betreedt een speciaal mondneusmasker draagt. We spreken Geijtenbeek over hoe de pandemie hem op een ander spoor heeft gezet. ‘Normaal gesproken is mijn onderzoek gericht op cellen van het immuunsysteem, maar tijdens de pandemie kwamen epitheelcellen op mijn pad.’ Hij kwam erachter dat die cellen in de neus het verschil maken. Een receptor op die epitheelcellen zijn hét doelwit voor luchtweginfecties. ‘Zonder pandemie had ik het belang van die kennis niet ingezien.’

Alternatieve modellen

Robbert Rottier werkt aan de ontwikkeling van een model met menselijke longcellen. Dit doet hij in nauwe samenwerking met Roman Truckenmüller van het MERLN Instituut van de Universiteit Maastricht. In het biologische laboratorium van Rottier in Rotterdam worden cellen uit divers donormateriaal uit de kliniek geïsoleerd. Deze worden opgekweekt tot specifieke longcellen. Tegelijkertijd werken in Maastricht nanotechnici aan oppervlakten om longcellen op te huisvesten. Ook bij Rottier beïnvloedde de pandemie zijn onderzoek. ‘Binnen onderzoeksterrein van de longen werd gezocht naar alternatieve modellen om een vaccin te ontwikkelen of om potentiële anti-virusmedicatie in te testen. In ons dynamische model konden we gerichte proeven doen, en snel. Een experiment in het model duurt slechts enkele dagen, terwijl onderzoek in proefdieren soms maanden vergt.’

Met heparine een luchtweginfectie voorkomen

De neus is de meest kwetsbare plek waar het coronavirus een gastheer binnen kan treden. Het onderzoek binnen het team van Theo Geijtenbeek richt zich op neusspray met heparine, een suikerstructuur die normaal wordt gebruikt om bloedstolling te voorkomen na operaties. Het idee achter heparine is dat deze de bindingsplekken op de epitheelcellen in de neus blokkeert, daar waar het virus zich normaal gesproken aan hecht. Hierdoor wordt de kans op infectie via de neus verkleind. Het onderzoeksteam gebruikte een kleinere variant van de suikerstructuur, geschikt voor verstuiving via een neusspray.  Tijdens de coronapandemie is de effectiviteit van de heparineneusspray getest met behulp van zo’n 30 vrijwilligers. Na een negatieve coronatest kregen zij heparine in één neusgat en een zoutoplossing in het andere toegediend. De epitheelcellen, afkomstig uit de neus van de vrijwilligers, werden gekweekt en vervolgens blootgesteld aan het echte Sars-CoV-2-virus Geijtenbeek vertelt enthousiast: ‘Wat bleek: de aan heparine blootgestelde epitheelcellen werden significant minder goed geïnfecteerd. Goed nieuws voor een eventuele toekomstige pandemie, want dat is het moment dat we de neusspray pas echt goed kunnen evalueren in een grootschalige studie. En komen we te weten wat de rol is van de neusspray In het voorkomen van covid.’ 

Dynamische celmodellen

Het onderzoek van Rottier en Truckenmüller omvat de ontwikkeling van alternatieven op de bestaande proefdiermodellen voor longonderzoek: dynamische celmodellen. De meeste celkweekmethoden maken gebruik van kweekschaaltjes, waarin cellen in een stilstaand medium groeien. Deze statische modellen zijn waardevol, maar missen aspecten van de complexe longfysiologie, zoals de interactie van cellen met vloeistoffen en lucht onder een bepaalde druk. In de laboratoria van Rottier en Truckenmüller ontwikkelden onderzoekers daarom verschillende “lung on a chip-modellen”. ‘Dit zijn innovatieve kweeksystemen waar in minuscule kweekcompartimenten humane long-epitheelcellen worden gekweekt. Deze celkweek wordt blootgesteld aan een speciaal hiervoor ontwikkeld medium en een gereguleerde luchtstroom. De dynamiek van deze stromen is een verbetering ten opzichte van de statische modellen’, vertelt Rottier. ‘Hiermee is bijvoorbeeld de dynamische interactie tussen virusdeeltjes en longcellen na te bootsen. De minuscule kweekcompartimenten, met daarin de longcellen, worden met elkaar verbonden. Daardoor wordt het, tot op zekere hoogte, ook mogelijk om verschillende compartimenten van de long met elkaar te verbinden. Voor dit doeleinde hebben we zelf een speciaal 3D-geprint trans-wells-systeem ontworpen en geproduceerd. Met dit systeem kunnen we virale infecties nabootsen en effecten van potentiële virusremmers testen.’

Proefdiervrij

De coronapandemie heeft beide onderzoeken een impuls gegeven. En er is nog een overeenkomst; ze zijn proefdiervrij. Geijtenbeek geeft aan dat onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen normaal gesproken verloopt van celkweekmodellen naar dierstudies en daarna pas op mensen wordt uitgevoerd. ‘Voor dit geheel nieuwe virus bestond nog geen goed diermodel, bovendien was er haast bij. Het lukte met de kennis die reeds op de planken lag en dankzij de bereidwilligheid van vrijwilligers, die graag in de strijd tegen de pandemie wilden bijdragen aan onderzoeken. Na een aantal extra veiligheidsmaatregelen konden we veilig aan de slag in ons eigen laboratorium.’  In het laboratorium van Rottier heeft de ontwikkeling van het dynamische model ervoor gezorgd dat er vaker aan alternatieve modellen wordt gedacht. Rottier: ‘Minder proefdieren is de drijfveer om het model door te ontwikkelen tot een breed inzetbare toepassing. Helaas kent het proefdiervrije model ook beperkingen. Het nabootsen van ziekteprocessen is erg lastig. Ons model werkt snel maar ook kort, wat onderzoek naar COPD en astma moeilijk maakt, want deze ziekten ontwikkelen zich op een langere termijn. Ook kunnen we een immuunrespons niet goed nabootsen in dit model.’

Preventieve neusspray

Het onderzoek van Geijtenbeek is veelbelovend maar vergt nader onderzoek én dus een nieuwe pandemie. Daarom doet hij nu onderzoek met rhinovirussen en onderzoekt hij methoden om heparine met een laagmoleculair gewicht te verstuiven. Dit doet hij in samenwerking met bedrijven die gespecialiseerd zijn in verstuivingstechnologie. Ook zijn er plannen om de toepassing van de neusspray als preventieve maatregel voor toekomstige pandemieën, bijvoorbeeld voor zorgpersoneel, te onderzoeken. Ook het dynamische celmodel van Rottier en Truckenmüller heeft impact. Het wordt momenteel ingezet voor studies naar luchtvervuiling. Een volgende stap in de doorontwikkeling van het proefdiervrije model is integratie van sensoren om fysiologische processen in real-time te meten. Hoewel volledige eliminatie van proefdieren onwaarschijnlijk is, draagt het dynamische celmodel bij aan het vervangen en verminderen van proefdieren. ←

↑