Interview

In het Antoni van Leeuwenhoek (AVL) in Amsterdam is de afstand tussen wetenschap en patiëntenzorg klein. ‘Wij vinden die verbinding tussen kliniek en onderzoek heel belangrijk’, zegt Brummelkamp, die naast zijn werk als onderzoeker en hoogleraar ook wetenschappelijk directeur is van het Nederlands Kanker Instituut en lid van de Raad van Bestuur van het AVL. ‘Patiëntenzorg en onderzoek gaan hier al sinds de oprichting in 1913 hand in hand, dat was zeker indertijd visionair. En zo werken we nog steeds. Elke vrijdagmiddag is er een presentatie van een fundamenteel onderzoeker, een translationeel onderzoeker en een klinisch onderzoeker waar iedereen welkom is. Zo leer je van elkaar. Door die samenhang komen we sneller tot verbeteringen in vroege opsporing en behandeling van mensen met kanker. Maar dat lukt alleen als je in 1 gebouw zit. Je moet elkaar zien en kennen. We hebben een programma waarin we een arts die onderzoek wil doen, koppelen aan een fundamenteel onderzoeker. Voor een arts is het vaak lastig om een lab te runnen naast het klinische werk, dus die samenwerking maakt veel meer mogelijk.’

Thijn Brummelkamp, wetenschappelijk directeur en lid van de Raad van Bestuur van het Nederlands Kanker Instituut (NKI), hoogleraar experimentele genetica

‘Daarom is het zo belangrijk dat daar andere vormen van financiering voor zijn, vanuit de overheid, door ZonMw, het Oncode Instituut en de gezondheidsfondsen zoals het KWF.’

Schaakspel

Het aantal patiënten met verschillende vormen van kanker neemt toe, onder meer door de veroudering van de bevolking. Het goede nieuws is dat er de laatste jaren veel nieuwe effectieve behandelingen bijgekomen zijn, dankzij fundamenteel laboratoriumonderzoek. Ook als de ziekte niet helemaal genezen kan worden, kunnen mensen dankzij nieuwe therapieën nog geruime tijd in goede levenskwaliteit leven. Maar ook dat is zeker nog niet altijd mogelijk.

Er is dan ook nog heel wat werk te verzetten. Brummelkamp ‘Er is veel dat we nog niet begrijpen. Zelfs onderwerpen waar al jaren aan gewerkt wordt, blijken soms nog onverwachte resultaten op te leveren. Neem bijvoorbeeld de vraag hoe cellen doodgaan als ze DNA-schade hebben, zoals kankercellen na bestraling. Daar zijn wereldwijd al meer mensuren in gestoken dan in het bouwen van de grote piramide van Cheops. En toch hebben wij in 2024 een heel nieuwe route gevonden die leidt tot celdood. Met een deel van het geld van mijn Spinozapremie ga ik dat verder uitzoeken. Een ander deel gebruik ik om te kijken hoe we de signaalroutes, de “bedrading” van kankercellen, kunnen veranderen. Maar er zijn nog veel meer van dat soort fundamentele vragen die een innovatieve aanpak vragen, om uiteindelijk betere behandelingen en opsporingsmethoden te vinden.’

Brummelkamp richt zich in zijn onderzoek vaak op dit soort uitdagingen die aan de basis staan van verder begrip. Snelle toepassing van zijn resultaten is meestal niet mogelijk. Maar zulke inzichten zijn wel essentieel voor echte vernieuwing. ‘Ik vergelijk de verschillende vormen van onderzoek wel eens met het schaakspel. In een partij schaak heb je ook een beginspel, een middenspel en een eindspel. Sommige wetenschappers zijn heel goed in het eindspel, in het vertalen van resultaten uit het laboratorium naar de kliniek. Ik ben zelf meer thuis in het beginspel, in het vinden van nieuwe openingen. Het een is niet beter dan het ander, je hebt elkaar nodig om te begrijpen hoe het zit en daardoor de diagnostiek en behandeling te verbeteren.’

Genen blokkeren

Het onderzoek waarvoor Brummelkamp de Spinozapremie kreeg, leverde zijn collega-wetenschappers nieuwe instrumenten op om te begrijpen hoe cellen werken. Zo ontwikkelde hij in 2002 samen met René Bernards en Reuven Agami pSUPER. Dat is een techniek om in menselijke cellen gericht genen uit te schakelen. ‘Door te kijken wat er gebeurt als je zo’n gen uitschakelt, krijg je een indruk van de functie van dat gen’, zegt Brummelkamp. Zijn vinding kwam als geroepen in een periode waarin wetenschappers voor de gigantische uitdaging stonden om de functie te begrijpen van de meer dan 20.000 genen in de menselijke celkern. ‘Wetenschappers over de hele wereld zaten daar eigenlijk op te wachten. Dus we kregen van 1.500 labs de vraag ‘mogen wij dat ook gaan gebruiken’? En we maakten stapels met enveloppen om die spullen rond te sturen. Dat was echt heel erg leuk.’

Een praktische toepassing van pSUPER is het zoeken naar doelwitten voor de behandeling van ziekten zoals kanker. ‘Als je ziet dat kankercellen doodgaan als je een bepaald gen uitschakelt, is dat een sterke aanwijzing dat daar een kwetsbare plek zit die je met geneesmiddelen kunt aanpakken’, aldus Brummelkamp. Zijn methode kan in principe ook worden ingezet als behandeling van sommige erfelijke ziekten. ‘Maar dat is een veel grotere uitdaging. Genen uitschakelen in gekweekte cellen is 1 ding, maar als je datzelfde in het menselijk lichaam wilt doen, komt daar veel meer bij kijken.’ Inmiddels is de eerste klinische toepassing in ontwikkeling: een vorm van gentherapie tegen de ziekte van Huntington, een ernstige neurologische aandoening. Het Amsterdamse bedrijf uniQure maakte vorig jaar bekend dat de eerste Huntingtonpatiënten zo behandeld waren.

‘Ik houd heel erg van dit instituut. Ik ben hier gekomen als student toen ik stage kwam lopen en ik vind het fantastisch om hier onderzoek te doen.’

‘Dat zie je heel vaak, dat het meer dan 20 jaar duurt voordat fundamentele ontdekkingen worden toegepast in de kliniek. Voor bedrijven is dit soort onderzoek daarom minder aantrekkelijk. Het duurt te lang voordat een investering wordt terugverdiend. Daarom is het zo belangrijk dat daar andere vormen van financiering voor zijn, vanuit de overheid, door ZonMw, het Oncode Instituut en de gezondheidsfondsen zoals het KWF.’ 

Grote vragen aanpakken

Door pSUPER kwam Brummelkamp’s wetenschappelijke loopbaan in een stroomversnelling. ‘Ik was 28 en ik had de aantrekkelijke banen voor het uitzoeken.’ Hij koos voor het prestigieuze Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Boston. Daar ontwikkelde hij een ander krachtig onderzoeksinstrument: genetische experimenten in vereenvoudigde menselijke cellen. Gewone cellen van een individu bevatten altijd twee kopieën van het DNA, die oorspronkelijk bij diens vader en moeder vandaan komen. En dat is lastig: ‘Onderzoekers in de genetica brengen vaak veranderingen in het DNA aan om te kijken wat er dan gebeurt. Maar doordat je altijd ook die andere kopie hebt, waren de uitkomsten ingewikkeld en moeilijk te interpreteren. Ik dacht: als ik kon werken met cellen met maar 1 kopie van het DNA, zou dat veel overzichtelijker zijn. En wat bleek? Zulke cellen bestonden.’

In de vakliteratuur vond Brummelkamp een beschrijving van een haploïde cellijn: gekweekte menselijke cellen die net als eicellen en zaadcellen maar een enkele kopie van het DNA hebben. ‘Toen dacht ik, het zal toch niet, hè? Dat we dat echt kunnen doen? Rond 2007 ben ik daaraan gaan sleutelen en dat kregen we ongelooflijk goed werkend. We konden daar echt kristalheldere genetica mee doen. Veel netter en preciezer dan wie dan ook. En daarmee hadden we een heel krachtige methode om de grote vragen uit de biologie aan te pakken. Zo hebben we vervolgens in korte tijd een belangrijke ontdekking gedaan over de manier waarop het ebolavirus cellen binnendringt.’

Kankercellen

Bij zijn terugkeer in Nederland 15 jaar geleden ging Brummelkamp aan de slag in het Nederlands Kanker Instituut. Hij kreeg de leiding over de groep Biomedische Genetica, waar hij zijn kennis over genen en cellen inzet om meer te begrijpen van kankercellen. Zijn groep maakt deel uit van het Oncode Instituut, een landelijk samenwerkingsverband van kankeronderzoekers. En sinds 2024 is hij dus wetenschapsdirecteur. ‘Ik houd heel erg van dit instituut. Ik ben hier gekomen als student toen ik stage kwam lopen en ik vind het fantastisch om hier onderzoek te doen.’

Brummelkamp maakt zich soms wel zorgen over de toekomst van het fundamentele onderzoek in Nederland. ‘We zijn daar heel goed in, maar het staat wel onder druk. Want er is de afgelopen jaren veel bezuinigd op onderzoek, terwijl alles duurder wordt. We kunnen steeds meer, maar dat kost ook wat. Met alleen een vergrootglas kom je er niet. Onderzoeksgroepen worden duurder doordat bijvoorbeeld de salariskosten groeien. Als je dichter op de toepassing zit, kun je makkelijker samenwerken met het bedrijfsleven, maar zoals ik al zei, is fundamenteel onderzoek vaak commercieel nog niet interessant. Dus dat is wel een belangrijk punt van aandacht. Als je nu in de kliniek kijkt, zijn de succesvolle behandelingen bijna allemaal ontstaan uit fundamentele ontdekkingen. Als je die innovatie wilt laten doorgaan, moet je ook als land blijven investeren in fundamenteel onderzoek. Het zou bijvoorbeeld mooi zijn als we Amerikaanse collega’s hierheen konden halen. Die willen dat best wel in de huidige tijd, maar de mogelijkheden voor onderzoekfinanciering zijn hier minder gunstig dan in de Verenigde Staten.’

Ondanks deze zorgen spreekt uit Brummelkamp’s woorden ook optimisme ook de toekomst van de wetenschap. ‘Ik denk echt dat ons onderzoek op een kantelpunt staat, waardoor er plotseling veel meer kan. We hebben in de afgelopen decennia een aantal van zulke kantelpunten gehad: de ontdekking van de structuur van het DNA, het aflezen van het humane genoom, de mogelijkheden om genen te “editen” met CRISPR-CAS. “Machine learning” en “artificial intelligence” (AI) zullen voor nieuwe kantelpunten zorgen. Nu al begrijpen we dankzij AI de driedimensionale structuur van eiwitten veel beter, waardoor nieuwe ontdekkingen mogelijk worden. De nieuwe generatie onderzoekers gaat het allemaal heel anders doen, in fundamenteel en in toegepast onderzoek. Daar wil ik heel graag aan bijdragen.’ ←

↑